Fisiología de la sangre (3° parte)

Antígenos eritrocitarios y determinación de grupos sanguíneos.-

Existen determinadas moléculas en las superficies de todas las células del cuerpo que pueden ser reconocidas como extrañas por el sistema inmunitario de otra persona. Estas moléculas se conocen como antígenos. Como parte de la respuesta inmunitaria, determinados linfocitos segregan una clase de proteínas denominadas anticuerpos que se unen de forma específica con los antígenos. La especificidad de los anticuerpos por los antígenos es análoga a la especificidad de las enzimas por sus sustratos, y a la de las proteínas receptoras por los neurotransmisores y las hormonas.

Sistema ABO:

Los antígenos que caracterizan otras células son mucho más variados que los antígenos presentes en la superficie de los glóbulos rojos. Sin embargo, los antígenos eritrocitarios son de gran importancia clínica porque sus tipos tienen que ser compatibles entre los donantes y los receptores de transfusiones sanguíneas. Existen varios grupos de antígenos eritrocitarios, pero el grupo más importante se conoce como sistema ABO. En términos de los antígenos presentes en la superficie de un glóbulo rojo, una persona puede ser de tipo A (sólo con antígenos A), tipo B (sólo con antígenos B), tipo AB (con ambos antígenos A y B) o tipo O (que carecen tanto de antígenos A como B). El grupo sanguíneo de cada persona —A, B o O— designa a los antígenos presentes en la superficie de sus glóbulos rojos, que son los productos de los genes (localizados en el cromosoma 9) que codifican esos antígenos.

Cada persona hereda dos genes (uno de cada progenitor) que controlan la producción de los antígenos ABO. Los genes para los antígenos A o B son dominantes con respecto al gen de O, porque O solamente significa ausencia de A o B. los genes de A y B a menudo se expresa como IA o IB, y al gen recesivo de O como i minúscula. Una persona de tipo A, por lo tanto, puede haber heredado el gen de A de cada uno de sus progenitores (puede tener el genotipo IAIA), o el gen A de un progenitor y el gen O del otro (y por lo tanto tener el genotipo IAi). De forma similar, una persona de tipo B puede tener el genotipo IBIB o IBi. De ello se desprende que una persona de tipo O habrá heredado el gen O de cada uno de sus progenitores (posee el genotipo ii), mientras que una persona de tipo AB ha heredado el gen A de un progenitor y el gen B del otro (no existe una relación de dominante-recesivo entre A y B).

El sistema inmunitario manifiesta tolerancia a sus propios antígenos eritrocitarios. Por ejemplo, las personas de tipo A no producen anticuerpos anti-A. Sin embargo resulta sorprendente que produzcan anticuerpos contra el antígeno B, y a la inversa, las personas del grupo sanguíneo B elaboran anticuerpos contra el antígeno A. Se cree que esto es consecuencia de que los antígenos elaborados en respuesta a algunas bacterias comunes tienen una reacción cruzada con los antígenos A o B. Por lo tanto, las personas de tipo A adquieren anticuerpos capaces de reaccionar con antígenos B por la exposición a estas bacterias, pero no desarrollan anticuerpos contra los antígenos A porque lo impiden los mecanismos de tolerancia. Las personas de tipo AB presentan tolerancia a estos dos antígenos, y por lo tanto no producen anticuerpos anti-A ni anti-B. Por el contrario las personas de tipo O, no presentan tolerancia a ninguno de esos antígenos; son por lo tanto portadoras de anticuerpos anti-A y anti-B en su plasma.

Reacciones transfusionales.

Antes de realizar transfusiones, se realiza una prueba cruzada principal mezclando suero del receptor con células sanguíneas del donante. Si los tipos no son compatibles —porejemplo si el donante es de tipo A y el receptor de tipo B— los anticuerpos del receptor se unen a los glóbulos rojos del donante y forman puentes capaces de hacer que las células formen grumos, o se aglutinen. Debido a esta reacción de aglutinación, a veces se denominan aglutinógenos a los antígenos A y B, y aglutininas a los anticuerpos contra ellos. Los errores de transfusiones que tienen como consecuencia esta aglutinación pueden llevar al bloqueo de los pequeños vasos sanguíneos y provocar hemólisis (rotura de glóbulos rojos), capaz de lesionar los riñones y otros órganos.

En situaciones de emergencia, se ha administrado sangre del grupo O a personas de tipo A, B, AB o O. Como los glóbulos rojos del grupo O carecen de antígenos A y B, los anticuerpos del receptor no pueden aglutinar los glóbulos rojos del donante por lo tanto el tipo O es un donante universal, pero sólo mientras el volumen de plasma donado sea pequeño, porque el plasma de una persona de tipo O aglutinaría los hematíes del tipo A, del tipo B y del tipo AB—. De forma similar, las personas de tipo AB son receptores universales, porque carecen de anticuerpos anti-A y anti-B, y por lo tanto no pueden aglutinar los glóbulos rojos del donante (el plasma del donante aglutinaría los glóbulos rojos del receptor si el volumen de transfusión fuera excesivo). Debido a los peligros que supone, se desaconseja vivamente en la práctica emplear el concepto de donante universal y de receptor universal.

Factor Rh:

Otro grupo de antígenos que se encuentra sobre los glóbulos rojos de la mayor parte de las personas es el factor Rh (que recibe su nombre del mono Rhesus, en el cual fueron descubiertos estos antígenos). Existen varios antígenos en este grupo, pero hay uno que destaca por su importancia médica. Este antígeno Rh se denomina D, y a menudo se designa Rho(D).

Si los glóbulos rojos de una persona poseen este antígeno Rh, se dice que es Rh positiva; cuando falta, la persona es Rh negativa. Es mucho más frecuente el Rh positivo (por ejemplo, el 85% de la población blanca). El factor Rh tiene una importancia especial cuando las madres Rh negativas dan a luz niños Rh positivos. Dado que la sangre materna y la fetal normalmente se mantienen separadas a ambos lados de la placenta, la madre Rh negativa no suele resultar expuesta a los antígenos Rh del feto durante el embarazo. Sin embargo, en el momento del parto, se puede producir un grado variable de exposición, y el sistema inmunitario de la madre se puede sensibilizar y producir anticuerpos contra el antígeno Rh. Pero esto no sucede siempre, porque la exposición puede ser mínima y porque las madres Rh negativas varían en su sensibilidad al factor Rh. Si la mujer produce anticuerpos contra el factor Rh, estos anticuerpos podrían atravesar la placenta en embarazos ulteriores y provocar hemólisis de los glóbulos rojos Rh positivos del feto. Por lo tanto el niño podrían nacer anémico, una situación denominada eritroblastosis fetal o enfermedad hemolítica del recién nacido. La eritroblastosis fetal se puede evitar inyectando a la madre Rh negativa un preparado de anticuerpos contra el factor Rh (el nombre comercial de este preparado es RhoGAM —siendo GAM la abreviatura de gammaglobulina, la clase de proteínas plasmáticas en la que se encuentran los anticuerpos) en el transcurso de las 72 horas posteriores al parto de cada bebé Rh positivo. Esto es un tipo de inmunización pasiva en la cual los anticuerpos inyectados inactivan los antígenos Rh y de este modo evitan que la madre se inmunice activamente contra ellos. Algunos médicos administran en la actualidad RhoGAM a lo largo de todo el embarazo Rh positivo en cualquier mujer Rh negativa.

Coagulación de la sangre.-

Cuando se lesiona un vaso sanguíneo, se activan unos cuantos mecanismos fisiológicos para promover la hemostasia, o el cese de la hemorragia (hemo = sangre; stasis = detención).

La rotura del revestimiento endotelial de un vaso expone a la sangre a las proteínas del colágeno del tejido conjuntivo subendotelial. Esto inicia tres mecanismos hemostáticos independientes, pero superpuestos: 1) vasoconstricción; 2) formación del tapón plaquetario; y 3) la producción de una malla de proteínas de fibrina que penetra y envuelve al tapón plaquetario.

Funciones de las plaquetas

Es evidente que los mecanismos que evitan que las plaquetas se adhieran a los vasos sanguíneos y entre sí son necesarios para evitar la coagulación inadecuada de la sangre. La lesión del endotelio de los vasos expone el tejido subendotelial a la sangre. Las plaquetas son capaces de pegarse a las proteínas de colágeno expuestas que han quedado cubiertas por una proteína (el factor von Willebrand) segregada por las células endoteliales. Las plaquetas contienen gránulos secretorios; cuando las plaquetas se adhieren al colágeno, se desgranulan cuando los gránulos secretorios liberan sus productos. Estos productos comprenden el difosfato de adenosina (ADP), la serotonina y una prostaglandina denominada tromboxano A2. Este suceso se conoce como reacción de liberación plaquetaria. La serotonina y el tromboxano A2 estimulan la vasoconstricción, que ayuda a disminuir el flujo sanguíneo al vaso dañado. Los fosfolípidos expuestos en la membrana plaquetaria participan en la activación de los factores de la coagulación. La liberación de ADP y de tromboxano A2 por las plaquetas adheridas al colágeno expuesto vuelven «pegajosas» a otras plaquetas de las proximidades, de forma que se adhieren a las que se han pegado al colágeno. La segunda capa de plaquetas, a su vez, experimenta una reacción de liberación plaquetaria, y el ADP y el tromboxano A2 segregados hacen que se agreguen al lugar de la lesión aún más plaquetas. Esto produce un tapón plaquetario en el vaso lesionado, que resulta fortalecido por la activación de los factores plasmáticos de la coagulación.

Para experimentar una reacción de liberación, es necesaria la producción de prostaglandinas por las plaquetas. La aspirina inhibe la ciclooxigenasa que cataliza la conversión del ácido araquidónico (un ácido graso cíclico) en prostaglandinas, inhibiendo de este modo la reacción de liberación y la consiguiente formación de un tapón plaquetario. Dado que las plaquetas carecen de núcleos y no son células completas, no pueden regenerar nuevas enzimas. Por lo tanto, las enzimas permanecen inhibidas durante toda la vida de las plaquetas. La ingestión de cantidades excesivas de aspirina puede prolongar por lo tanto de forma significativa el tiempo de hemorragia durante varios días, razón por la cual se aconseja que los donantes de sangre y las mujeres en el último trimestre de gestación eviten la aspirina. Sin embargo, una ligera inhibición puede disminuir el riesgo de cardiopatía aterosclerótica, y a menudo se recomienda un tratamiento de este tipo en los pacientes a los que se ha diagnosticado este trastorno.

Factores de la coagulación: formación de fibrina.

El tapón plaquetario resulta fortalecido por una malla de fibras de una proteína insoluble conocida como fibrina. Por lo tanto, los coágulos sanguíneos contienen plaquetas y fibrina, y habitualmente también glóbulos rojos atrapados que confieren al coágulo su color rojo (los coágulos formados en las arterias, donde el flujo sanguíneo es más rápido, generalmente carecen de glóbulos rojos y por lo tanto tienen un aspecto gris). Finalmente, la contracción de la masa plaquetaria en el proceso conocido como retracción del coágulo forma un tapón más compacto y eficaz. El líquido exprimido del coágulo cuando se retrae se denomina suero, que es plasma sin fibrinógeno, el precursor soluble de la fibrina. (El suero se obtiene en los laboratorios permitiendo que la sangre se coagule en un tubo de ensayo y después centrifugando el tubo, de forma que el coágulo y las células sanguíneas quedan concentradas en el fondo del tubo.) La conversión de fibrinógeno en fibrina puede producirse por cualquiera de las dos vías siguientes. La sangre que queda en un tubo de ensayo se coagula sin productos químicos externos añadidos; la vía que produce este coágulo se denomina por lo tanto vía intrínseca. La vía intrínseca también produce coágulos en los vasos sanguíneos lesionados cuando el colágeno resulta expuesto al plasma. Sin embargo, los tejidos lesionados liberan una sustancia química que inicia un «atajo» para la formación de fibrina. Debido a que este producto químico no forma parte de la sangre, la vía más corta se denomina vía extrínseca.

La vía intrínseca se inicia por la exposición del plasma a una superficie de carga negativa, como es la que proporciona el colágeno en el lugar de una herida o el vidrio de un tubo de ensayo. Esto activa una proteína plasmática denominada factor XII, que es una enzima capaz de digerir proteínas (una proteasa). El factor XII activado activará su vez otro factor de la coagulación, que lo hace con el siguiente. Los factores plasmáticos de la coagulación se numeran en el orden en que se descubrieron, que no refleja la secuencia real de las reacciones. Los pasos siguientes de la secuencia requieren la presencia de Ca2+ y de fosfolípidos, estos últimos proporcionados por las plaquetas. Estos pasos tienen como resultado la conversión de una enzima inactiva, denominada protrombina, en la enzima activa trombina. La trombina convierte la proteína soluble fibrinógeno en monómeros de fibrina. Estos monómeros se juntan para formar los polímeros insolubles de fibrina que constituyen la malla que sostiene el tapón plaquetario.

Factores plasmáticos de la coagulación:

Factor I	Fibrinógeno
Factor II	Protrombina
Factor III	Tromboplastina tisular
Factor Iv	Iones calcio (Ca2+)
Factor V	Proacelerina
Factor VII	Proconvertina
Factor VIII	Factor antihemofílico
Factor IX	Componente de la tromboplastina plasmática; factor de Christmas
Factor X	Factor de Stuart-Prower
Factor XI	Antecedente tromboplastínico
Factor XII	Factor de Hageman
Factor XIII	Factor estabilizador de la fibrina

* Ya no se alude al factor VI, se cree en la actualidad que es la misma sustancia que el factor V activado.

Disolución de los coágulos.

Cuando se repara la pared de los vasos sanguíneos lesionados, el factor XII activado promueve la conversión de una molécula inactiva presente en el plasma en la forma activa denominada calicreína. La calicreína, a su vez, cataliza la conversión del plasminógeno inactivo en la molécula activa plasmina. La plasmina es una enzima que digiere la fibrina en «productos de degradación», promoviendo así la disolución del coágulo.

Anticoagulantes.

En el tubo de ensayo se puede impedir la coagulación de la sangre añadiendo citrato sódico o ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), ambos capaces de quelar (unir) calcio. Por este medio, disminuye la concentración de Ca2+ en la sangre que pueden participar en la cascada de la coagulación, y se inhibe la coagulación. También se puede añadir al tubo para impedir la coagulación una mucoproteína denominada heparina.

La heparina activa la antitrombina III, una proteína plasmática que se combina con la trombina y la inactiva. La heparina también se administra por vía intravenosa durante determinados procedimientos médicos para evitar la coagulación. Los fármacos cumarínicos, cuyo mecanismo de acción es diferente del de la heparina, también se utilizan como anticoagulantes. Estos fármacos (dicumarol y warfarina) impiden la coagulación inhibiendo la activación celular de la vitamina K, causando así un déficit de vitamina K a nivel celular.

La vitamina K es necesaria para la conversión del glutamato, un aminoácido que se encuentra en muchas de las proteínas de los factores de la coagulación, en un derivado denominado gamma-carboxiglutamato. Este derivado es más eficaz que el glutamato para unir el Ca2+ y esta unión es necesaria para que funcionen adecuadamente los factores II, VII, IX y X. Debido a esta acción indirecta de la vitamina K sobre la coagulación sanguínea, es necesario administrar los cumarínicos durante varios días a los pacientes antes de que sean eficaces como anticoagulantes.

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